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圖1：生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)流程與知識(shí)產(chǎn)權(quán)運(yùn)營(yíng)策略（賽恩倍吉知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理公司生命科學(xué)團(tuán)隊(duì)制作）

全球重磅藥物排行榜上的主力，小分子藥物逐漸被生物藥所取代，全球生物藥市場(chǎng)成長(zhǎng)迅速，估計(jì)生物藥市場(chǎng)已接近2千億美元，其中又以美國(guó)的市場(chǎng)最大約占全球市場(chǎng)46%。

隨著近年原研藥廠紛紛面臨專(zhuān)利斷崖問(wèn)題，搶攻生物類(lèi)似藥（或稱(chēng)生物仿制藥）開(kāi)發(fā)成為一門(mén)顯學(xué)。根據(jù)KellyScientificPublication的研究報(bào)告，截至2019年估計(jì)將有50%的生物藥面臨專(zhuān)利過(guò)期情況，至2020年美國(guó)的生物類(lèi)似藥市場(chǎng)規(guī)�？缮峡�110億美元，成為兵家必爭(zhēng)之地。

美國(guó)為生物類(lèi)似藥最具潛力市場(chǎng)，作為全球?qū)＠麘?zhàn)主要戰(zhàn)場(chǎng)，其相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)量與專(zhuān)利訴訟量都居世界之冠，在生物類(lèi)似藥這樣特別強(qiáng)調(diào)「模仿」的產(chǎn)業(yè)中，要如何開(kāi)發(fā)相似的產(chǎn)品同時(shí)又能避開(kāi)專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)，絕對(duì)是一門(mén)極其專(zhuān)業(yè)與巧妙的藝術(shù)。

生物類(lèi)似藥企業(yè)除戮力突破技術(shù)門(mén)檻，亦需精準(zhǔn)地掌握美國(guó)生物類(lèi)似藥所制定與專(zhuān)利有關(guān)法規(guī)，唯有透徹洞悉游戲規(guī)則，始能突破專(zhuān)利門(mén)檻，搶得市場(chǎng)先機(jī)與份額，專(zhuān)利議題是全球生物類(lèi)似藥企業(yè)進(jìn)軍美國(guó)市場(chǎng)最關(guān)注焦點(diǎn)之一。

1.「專(zhuān)利舞蹈」－阻擋生物類(lèi)似藥的一堵高墻

美國(guó)醫(yī)藥法規(guī)具有獨(dú)特的專(zhuān)利連結(jié)制度，目的在鼓勵(lì)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)保障原研藥公司的專(zhuān)利不受侵犯。有關(guān)生物類(lèi)似藥領(lǐng)域的專(zhuān)利連結(jié)制度被規(guī)范在「生物制劑價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案」（BiologicsPriceCompetitionandInnovationAct，簡(jiǎn)稱(chēng)BPCIA）之下。

按BPCIA的規(guī)定，當(dāng)生物類(lèi)似藥公司和原研藥公司有專(zhuān)利糾紛時(shí)，雙方要在仿制藥提出審批申請(qǐng)后，透過(guò)一套復(fù)雜的「專(zhuān)利舞蹈」程序來(lái)解決紛爭(zhēng)，過(guò)程需歷經(jīng)漫長(zhǎng)的信息交換及談判，來(lái)界定首次涉訟專(zhuān)利與訴訟范圍，一般將耗費(fèi)約8個(gè)月左右的時(shí)間。此外，法規(guī)中限制雙方不得任意提起確認(rèn)訴訟，只有原研藥廠可以在談判結(jié)束后、或仿制藥公司未照法定程序進(jìn)行時(shí)，可以向仿制藥公司提告；或者，在原研藥公司收到仿制藥公司所發(fā)出的藥品上市前通知之后，雙方始可提確認(rèn)訴訟。甚者，原研藥廠還可以向法院申請(qǐng)禁制令，阻止仿制藥在訴訟結(jié)果確認(rèn)前上市，而美國(guó)訴訟的審理時(shí)間多半很長(zhǎng)，原研藥廠多會(huì)使用甚至濫用訴訟來(lái)拖延仿制藥上市。

仿制藥企業(yè)若遵循上述法規(guī)，除了對(duì)產(chǎn)品上市時(shí)程形成一定程度影響之外，許多仿制藥公司亦認(rèn)為BPCIA制定信息交換機(jī)制，要求仿制藥公司過(guò)度揭露商業(yè)秘密信息，致仿制藥公司商業(yè)秘密有外流的極高風(fēng)險(xiǎn)，仿制藥企業(yè)陷入左右為難。

整體而言，「專(zhuān)利舞蹈」無(wú)疑形成了生物類(lèi)似藥進(jìn)入市場(chǎng)的一道阻礙。許多仿制藥公司都在嘗試?yán)@開(kāi)專(zhuān)利舞蹈的方式，目前安進(jìn)（Amgen）對(duì)山德士（Sandoz）一案，即針對(duì)「專(zhuān)利舞蹈程序是否具強(qiáng)制性」進(jìn)行爭(zhēng)論（注1），業(yè)界皆十分關(guān)注此案的進(jìn)展。

2.避開(kāi)專(zhuān)利舞蹈，善用美國(guó)專(zhuān)利復(fù)審程序

早期許多仿制藥公司，包括山德士、Celltrion、Hospira，試圖在申請(qǐng)生物類(lèi)似藥審批前，先提起專(zhuān)利無(wú)效或確認(rèn)產(chǎn)品是否侵權(quán)的確認(rèn)訴訟，希望藉此繞過(guò)專(zhuān)利舞蹈程序，提前解決專(zhuān)利問(wèn)題，但這些訴訟陸續(xù)都被美國(guó)地區(qū)法院或聯(lián)邦巡回上訴法院駁回。理由是法院認(rèn)為生物類(lèi)似藥公司不能明擺著準(zhǔn)備要申請(qǐng)BPCIA的快速審批途徑，卻想不遵守BPCIA制定的專(zhuān)利游戲規(guī)則。也就是說(shuō)即使是在提出審批申請(qǐng)之前，仿制藥公司依然不能提出確認(rèn)訴訟。

不過(guò)，美國(guó)的專(zhuān)利糾紛除了透過(guò)法院途徑解決之外，還有專(zhuān)利復(fù)審制度可以運(yùn)用，后者由美國(guó)專(zhuān)利局轄下的專(zhuān)利審訊上訴委員會(huì)（PatentTrialandAppealBoard，簡(jiǎn)稱(chēng)PTAB）負(fù)責(zé)審理。

承上，生物類(lèi)似藥提出確認(rèn)訴訟雖有上述條件限制，但是生物類(lèi)似藥公司在提出審批申請(qǐng)前，仍可先向?qū)＠麑徲嵣显V委員會(huì)提出授予專(zhuān)利權(quán)后復(fù)審（PostGrantReview，簡(jiǎn)稱(chēng)PGR）或多方復(fù)審（InterPartesReview，簡(jiǎn)稱(chēng)IPR）。其好處在于費(fèi)用較節(jié)省，可能只需訴訟費(fèi)用十分之一，另外還具備時(shí)程上的優(yōu)勢(shì)。專(zhuān)利審訊上訴委員會(huì)一般在收到請(qǐng)求人提出請(qǐng)求后6個(gè)月內(nèi)會(huì)決定是否接受審理，決定接受后12個(gè)月內(nèi)就會(huì)做出復(fù)審結(jié)果，整套復(fù)審程序走完最多僅18個(gè)月，比起訴訟時(shí)間要快上許多。

6月間Hospira即針對(duì)楊森（Janssen）促紅細(xì)胞生成素（epoetinalfa）的治療方法專(zhuān)利（U.S.Pat.6，747，002）提出多方復(fù)審請(qǐng)求，成功迫使楊森在同年9月主動(dòng)放棄該專(zhuān)利有關(guān)的權(quán)利要求；另外，12月間寶靈家殷格翰（BoehringerIngelheim）一口氣對(duì)基因泰克（Genentech）3件利妥昔單抗（Rituximab）的治療方法專(zhuān)利（U.S.Pat.7，976，838、U.S.Pat.7，820，161、U.S.Pat.8，329，172）提起多方復(fù)審，但專(zhuān)利審訊上訴委員會(huì)最后僅接受了US’838專(zhuān)利和US’161專(zhuān)利一半權(quán)利要求的復(fù)審請(qǐng)求，目前仍在審理中。

無(wú)論如何，美國(guó)專(zhuān)利復(fù)審制度提供生物類(lèi)似藥公司一個(gè)相當(dāng)好的工具與戰(zhàn)術(shù)，仿制藥企業(yè)有機(jī)會(huì)在提出生物類(lèi)似藥審批申請(qǐng)前，化被動(dòng)為主動(dòng)，先行解除原研藥公司的專(zhuān)利威脅。許多原研藥公司惟恐專(zhuān)利最終被無(wú)效，主動(dòng)向申請(qǐng)復(fù)審的申請(qǐng)人尋求和解也是常有的事，仿制藥企業(yè)藉由此等主動(dòng)進(jìn)擊，有助于提升協(xié)商優(yōu)勢(shì)增添談判籌碼，達(dá)到商業(yè)目的也換得商業(yè)利益。

3.專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)控管，越早投入越不吃虧

生物類(lèi)似藥不像小分子學(xué)名藥，由于需要數(shù)據(jù)證明與原研藥的相似性，并且仍要執(zhí)行部分的臨床研究，導(dǎo)致其開(kāi)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)、成本高。因此，在選案挑題時(shí)就應(yīng)該導(dǎo)入專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)排查機(jī)制，鎖定特定產(chǎn)品和專(zhuān)利權(quán)人做好完善的專(zhuān)利調(diào)研，仔細(xì)盤(pán)查開(kāi)發(fā)生物相似藥時(shí)可能會(huì)遇到的專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)。否則藥品開(kāi)發(fā)中途才發(fā)現(xiàn)踩到原廠專(zhuān)利地雷，往往被迫中止開(kāi)發(fā)或?qū)е庐a(chǎn)品上市時(shí)程延宕，屆時(shí)損失慘重，生物類(lèi)似藥企業(yè)只需投入少量成本貫徹專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)分析作業(yè)，即可避免未來(lái)龐大的損失與支出。

執(zhí)行完善的專(zhuān)利調(diào)研總體作用至少涵蓋以下：其一，可提早辨識(shí)出與生物類(lèi)似藥產(chǎn)品相關(guān)高風(fēng)險(xiǎn)專(zhuān)利，幫助仿制藥公司制定最佳專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)控管策略與機(jī)制，包含決定針對(duì)哪些專(zhuān)利要提出無(wú)效復(fù)審，或未來(lái)若進(jìn)入專(zhuān)利舞蹈程序，對(duì)每一件專(zhuān)利該如何因應(yīng)，必要時(shí)設(shè)法取得專(zhuān)利權(quán)人的許可亦是可思考途徑之一。其次，執(zhí)行專(zhuān)利調(diào)研可以幫助仿制藥公司掌握特定領(lǐng)域的專(zhuān)利分布狀況，有利于事先準(zhǔn)備專(zhuān)利無(wú)效復(fù)審或訴訟時(shí)需要的證據(jù)組合。第三，專(zhuān)利信息可提供仿制藥公司研發(fā)時(shí)，于藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)方案上的參考。甚者，完善專(zhuān)利調(diào)研亦可用于仿制藥公司本身與專(zhuān)利布局的參考，把專(zhuān)利布在最關(guān)鍵位置形成其他競(jìng)爭(zhēng)者進(jìn)入障礙。（圖1為生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)流程與智財(cái)運(yùn)營(yíng)策略）。

最后，專(zhuān)利信息瞬息萬(wàn)變，隨時(shí)可能有新的專(zhuān)利申請(qǐng)、獲證或者過(guò)期，如著名的Enbrel淺水艇專(zhuān)利（注2）。因此執(zhí)行各階段不同目的專(zhuān)利調(diào)研之后，持續(xù)的更新與監(jiān)控也相當(dāng)重要，主要應(yīng)貫徹作業(yè)有二：即時(shí)更新具風(fēng)險(xiǎn)專(zhuān)利的狀態(tài)、隨時(shí)掌握原研藥公司專(zhuān)利布局新動(dòng)向。若能確實(shí)做到以上要點(diǎn)，即使在美國(guó)這樣的專(zhuān)利戰(zhàn)場(chǎng)，也能運(yùn)籌帷幄之中，決勝千里之外。

注1：安進(jìn)對(duì)山德士一案，起因于山德士開(kāi)發(fā)安進(jìn)Neupogen？（filgrastim，非格司亭）之生物類(lèi)似藥Zarxio？，過(guò)程中未按照BPCIA專(zhuān)利舞蹈程序提供信息交換，因此安進(jìn)控告山德士違反BPCIA。目前全案已進(jìn)行至美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院，并于7月21日做出判決，裁定「舞蹈程序信息交換程序非強(qiáng)制性」及「180天上市前通知必須在FDA審批通過(guò)后提出」，全案仍可上訴至最高法院。

注2：原本安進(jìn)的重磅生物藥Enbrel？（Etanercept，依那西普），其美國(guó)專(zhuān)利（U.S.Pat.5，610，279）預(yù)計(jì)在到期，將失去專(zhuān)利保護(hù)，但安進(jìn)于及接連公布了2件授權(quán)專(zhuān)利獲證（分別為U.S.Pat.8，063，182與U.S.Pat.8，163，522），由于此2件專(zhuān)利的申請(qǐng)時(shí)間為1995年5月，適用1995年美國(guó)專(zhuān)利法修法前的專(zhuān)利期限計(jì)算方式，從獲證日起算17年，估計(jì)至少可為Enbrel？提供額外保護(hù)至2028年。此2件淺水艇專(zhuān)利的出現(xiàn)，讓許多準(zhǔn)備發(fā)展生物類(lèi)似藥的廠商措手不及。