烏干達(dá)里拉一名結(jié)核病患者的胸腔X光片。全球每年新增結(jié)核病病例的80%來(lái)自于22個(gè)國(guó)家，烏干達(dá)是其中之一。
圖片來(lái)源：J. MATTHEWS/PANOS
表格為結(jié)核病近年來(lái)的病例數(shù)量趨勢(shì)，以及與HIV共同感染的病例數(shù)量趨勢(shì)；圖為新型多重耐藥性結(jié)核病病例在全球的分布情況。圖片來(lái)源：WHO
在與結(jié)核病的斗爭(zhēng)中，人類(lèi)本已穩(wěn)操勝券，但細(xì)菌耐藥性帶來(lái)了新的威脅。
■本報(bào)見(jiàn)習(xí)記者 張冬冬
2005年之后，幾乎所有人都相信結(jié)核病又卷土重來(lái)了。當(dāng)時(shí)在南非Tugela Ferry縣的蘇格蘭教會(huì)醫(yī)院里，醫(yī)生們已經(jīng)習(xí)慣看到這個(gè)偏遠(yuǎn)地區(qū)的很多人死于槍擊和艾滋病。但是當(dāng)感染（艾滋病病毒）HIV的患者在使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后感染結(jié)核病而迅速死亡時(shí)，醫(yī)生們還是感到了驚恐和困惑。
若感染正常的結(jié)核病，患者使用4種主要抗生素中的1種后，在幾個(gè)星期或者幾個(gè)月內(nèi)會(huì)有所好轉(zhuǎn)。但是在2005年和2006年初感染結(jié)核病的542名患者中，221名（占41%）有多重耐藥性（MDR），治療方法變得無(wú)效。更嚴(yán)重的是，其中53名患者甚至在使用抗生素后連第二道身體防線(xiàn)都沒(méi)有形成。最終，醫(yī)生無(wú)計(jì)可施：53名患者中只有1名生還。這是廣泛耐藥性（XDR）結(jié)核病的第一次大規(guī)模暴發(fā)——這也提醒人們，結(jié)核病已經(jīng)卷土重來(lái)，且攻勢(shì)更為猛烈。
20世紀(jì)80年代初期，結(jié)核病病例數(shù)量急劇減少，西方的政策制定者經(jīng)常討論根除結(jié)核病的問(wèn)題。之后HIV流行，90年代末結(jié)核病有復(fù)活跡象。不過(guò)，2012年10月，世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于結(jié)核病的最新報(bào)告顯示，在對(duì)抗具有藥物敏感性的普通細(xì)菌疾病的方法上已有新的進(jìn)展。不過(guò)，報(bào)告提到，“耐藥性結(jié)核病威脅全球?qū)Y(jié)核病的控制”。3.7%的新病例和20%已存在的病例都是MDR結(jié)核病。2000年，愛(ài)沙尼亞MDR結(jié)核病所占比例為14%；2010年，俄羅斯阿爾漢格爾斯克省的比例上升至35%。根據(jù)目前84個(gè)國(guó)家報(bào)告的數(shù)據(jù)，大約9%的耐藥性病例是XDR結(jié)核病。
具有藥物敏感性的結(jié)核病，只要在檢測(cè)出來(lái)后提供合適的藥物，通常是可以治愈的。但是在一些國(guó)家，特別是在東歐、亞洲和非洲，過(guò)去20年中相對(duì)薄弱的衛(wèi)生系統(tǒng)造成患者不完全用藥或者用錯(cuò)藥，導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生并傳播。
耐藥性結(jié)核病很難治愈，并且會(huì)花費(fèi)更多的錢(qián)和時(shí)間。新藥物亟待研發(fā)——過(guò)去50多年中，并沒(méi)有新的結(jié)核病藥物出現(xiàn)，現(xiàn)在的疫苗很多情況下是無(wú)效的。最常見(jiàn)的診斷技術(shù)——在顯微鏡下分析唾液樣本——能分辨出結(jié)核桿菌，但是不能看出它是否具有耐藥性。
MDR的發(fā)展是“逐漸惡化的公共衛(wèi)生緊急事件”，瑞士無(wú)國(guó)界醫(yī)生的結(jié)核病顧問(wèn)Grania Brigden這樣說(shuō)：“20個(gè)結(jié)核病病例中僅有1例是耐藥性的，但這只是冰山一角。”
科學(xué)家們?cè)谡J(rèn)真地應(yīng)對(duì)這一險(xiǎn)情。過(guò)去10年中，研究者和政策制定者們通過(guò)努力贏得了社會(huì)對(duì)結(jié)核病的關(guān)注和資金支持。不少新型藥物正在研發(fā)中，疫苗的研發(fā)也取得了進(jìn)展。
“我很擔(dān)心人們?cè)跁?huì)議中站出來(lái)討論MDR結(jié)核病，說(shuō)它是非常嚴(yán)重的疾病，世界會(huì)因它而崩潰。其實(shí)并沒(méi)有這么嚴(yán)重。”英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院的臨床微生物學(xué)中心主任Tim McHugh說(shuō)。他領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)正在測(cè)試應(yīng)對(duì)新型結(jié)核病最先進(jìn)的兩種藥物中的一種。“最值得擔(dān)心的是，如果不馬上付諸行動(dòng)，我們會(huì)錯(cuò)失最好的時(shí)機(jī)。”
結(jié)核病的逆襲
結(jié)核病是頂級(jí)殺手之一，它在2011年奪去了140萬(wàn)人的生命，并導(dǎo)致了870萬(wàn)新病例和復(fù)發(fā)病例。全球1/3的人攜帶結(jié)核病細(xì)菌，不過(guò)大多數(shù)人不會(huì)感染。
18世紀(jì)末工業(yè)革命時(shí)期，結(jié)核病第一次大規(guī)模流行。歐洲和北美洲農(nóng)村的工人陸陸續(xù)續(xù)流向城市，貧窮及其帶來(lái)的營(yíng)養(yǎng)不良和過(guò)度擁擠等成為疾病滋長(zhǎng)的溫床。不過(guò)，隨著衛(wèi)生條件、營(yíng)養(yǎng)水平和醫(yī)療環(huán)境的改善，這場(chǎng)白色大瘟疫的氣勢(shì)漸弱。
“到20世紀(jì)40年代和50年代時(shí)，情況好轉(zhuǎn)起來(lái)。”McHugh說(shuō)。他對(duì)結(jié)核病的歷史和微生物研究同樣感興趣。20世紀(jì)20年代開(kāi)始使用的卡介苗（BCG）起到了作用。不過(guò)現(xiàn)在，BCG主要對(duì)兒童結(jié)核病有療效。和成人相比，兒童結(jié)核病沒(méi)有傳染性。1952年異煙肼的引入，以及20世紀(jì)70年代利福平的使用，實(shí)際控制了結(jié)核病的再次流行。“如果從20世紀(jì)50年代開(kāi)始描繪一幅結(jié)核病的發(fā)展圖，傳染率是一直下降的。”McHugh說(shuō)。
后來(lái)，到20世紀(jì)80年代和90年代，HIV開(kāi)始流行。“HIV的影響不可小覷。”McHugh說(shuō)。結(jié)核病和HIV的共同感染會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的生物協(xié)同作用，加速身體免疫系統(tǒng)的崩潰；感染HIV的人群，潛在結(jié)核病細(xì)菌變活躍的概率是健康人群的20至30倍。1993年，WHO宣布結(jié)核病為全球需要緊急處理的疾病。在世界范圍內(nèi)，結(jié)核病是目前引起HIV感染人群死亡的主要原因之一。
普通結(jié)核病的再次流行引發(fā)了耐藥性結(jié)核病的產(chǎn)生。當(dāng)人們不遵守用藥規(guī)定時(shí)——一般藥物敏感性結(jié)核病需持續(xù)服藥6個(gè)月，MDR結(jié)核病需20個(gè)月，細(xì)菌的抗藥性便會(huì)突變產(chǎn)生并發(fā)展。在20世紀(jì)90年代變得更有威脅性的MDR結(jié)核病對(duì)異煙肼和利福平有耐藥性。該病的患者需要第二次用藥——廣譜抗生素氟喹諾酮或者可注射藥物（阿米卡霉素、卷曲霉素和卡那霉素）。這些藥物的效果不大，副作用較大，且比第一次用藥花費(fèi)的時(shí)間長(zhǎng)好幾個(gè)月。若細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮以及至少一種可注射藥物有耐藥性，則為XDR結(jié)核病。2006年，XDR結(jié)核病在Tugela Ferry縣的暴發(fā)，使結(jié)核病的研究者和制定者陷入慌亂。
專(zhuān)家認(rèn)為，耐藥性結(jié)核病產(chǎn)生的最大原因是20世紀(jì)90年代——特別是蘇聯(lián)解體后，一些國(guó)家衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施的毀壞，這導(dǎo)致了病人不能被診斷和治療。WHO最近的報(bào)告顯示，MDR結(jié)核病最嚴(yán)重的地區(qū)是在俄國(guó)的Arkahangelsk省以及白俄羅斯、愛(ài)沙尼亞、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、摩多瓦。
人類(lèi)的回?fù)?/p>
過(guò)去十年間，治療藥物敏感性結(jié)核病和耐藥性結(jié)核病的方法出現(xiàn)了分歧。藥物敏感性結(jié)核病的治療方法只是簡(jiǎn)單地向患者提供或注射藥物。2000年聯(lián)合國(guó)的千年發(fā)展目標(biāo)之一就是在2015年逆轉(zhuǎn)結(jié)核病的發(fā)展趨勢(shì)；2011年，國(guó)際控制結(jié)核病伙伴組織建立，將各政府的項(xiàng)目、研究人員、慈善基金以及非政府組織等聯(lián)合起來(lái)。
這些努力促成了“直接監(jiān)督短程化療法”（DOTS）的全球性推廣。該治療方法是由WHO所提倡的，專(zhuān)門(mén)用于應(yīng)對(duì)藥物敏感性結(jié)核病。一旦被確診，患者將會(huì)在醫(yī)護(hù)人員的直接監(jiān)督下使用第一線(xiàn)藥物。由于該方法的普遍推廣，WHO稱(chēng)，全球結(jié)核病的死亡率有望在2015年削減到1990年以前的水平。
然而，減少耐藥性結(jié)核病不僅僅需要重建衛(wèi)生設(shè)施，更需要新武器，比如新的診斷學(xué)方法、藥物和疫苗。過(guò)去的十年間，全球的結(jié)核病研究項(xiàng)目投入了不少資金。1998年，英國(guó)維康信托基金桑格研究所發(fā)表了結(jié)核分枝桿菌的基因組序列，使研究者可以定位并研究細(xì)菌毒性和躲避免疫系統(tǒng)功能的基因。2012年，美國(guó)國(guó)家健康研究院?jiǎn)?dòng)了一項(xiàng)試圖揭示細(xì)菌耐藥性根源的基因組序列項(xiàng)目。“我們將使用新一代基因組測(cè)序技術(shù)，對(duì)全球——包括南非、韓國(guó)、俄國(guó)、烏干達(dá)等——耐藥性結(jié)核病發(fā)生率高的地區(qū)的1000個(gè)結(jié)核病臨床分離菌株進(jìn)行測(cè)序。”美國(guó)國(guó)家過(guò)敏癥和傳染病研究所所長(zhǎng)Anthony Fauci說(shuō)。
疫苗研究迫在眉睫
目前有10種結(jié)核病藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。為找到對(duì)耐藥株有效、見(jiàn)效快且副作用小的藥物，患者需要全程配合治療。比如，McHugh和他的團(tuán)隊(duì)正在非洲和亞洲進(jìn)行測(cè)試莫西沙星抗生素的臨床試驗(yàn)。莫西沙星多用于肺炎和皮膚感染疾病。（他們預(yù)期在2013年發(fā)布初步結(jié)論。）研究者們?cè)噲D使用非典型性分枝桿菌來(lái)加速對(duì)可能有效的藥物的篩選程序。與結(jié)核分枝桿菌相比，非典型性分枝桿菌致病性較小且易繁殖。
對(duì)耐藥性菌株進(jìn)行精確且快速的判斷也十分重要。過(guò)去5年中，研究者針對(duì)這一方面進(jìn)行了大量試驗(yàn)。一個(gè)名為GeneXpert的試驗(yàn)，利用基因放大技術(shù)對(duì)結(jié)核分枝桿菌及其對(duì)利福平的耐藥性進(jìn)行基因測(cè)序，只需花費(fèi)90分鐘即可完成。這一試驗(yàn)獲得WHO的支持，并由一些組織聯(lián)合投資，不過(guò)研究者仍在尋找更簡(jiǎn)單、花費(fèi)更小的方法。
只有更有效的疫苗才能從根本上解決問(wèn)題。“如果我們的最終目標(biāo)是預(yù)防這一疾病，而不是在這些耐藥性細(xì)菌的后面追趕，那我們必須對(duì)疫苗研究加大投入。”英國(guó)牛津大學(xué)的疫苗研究人員Helen McShane說(shuō)。
2008年，歐盟委員會(huì)推動(dòng)結(jié)核病疫苗項(xiàng)目啟動(dòng)，它由歐洲國(guó)家、非政府組織以及私人資助者贊助。從2000年開(kāi)始，社會(huì)各界的努力已經(jīng)使預(yù)備疫苗數(shù)量從0增長(zhǎng)到了12種。
McShane和她的團(tuán)隊(duì)是MVA85A的大功臣。MVA85A是目前臨床中最高級(jí)的結(jié)核病疫苗。這一突破是在15年前McShane還是一名博士研究生時(shí)完成的。該疫苗中的病毒，可以提升充滿(mǎn)BCG的T細(xì)胞的活性。2009年，在與南非結(jié)核病疫苗項(xiàng)目的合作中，McShane在南非3000名接受BCG疫苗的嬰兒身上進(jìn)行了第二期臨床試驗(yàn)；2013年第一季度將得出初步結(jié)論。與此同時(shí)，她和同事也在南非和塞內(nèi)加爾感染HIV的成年人身上測(cè)試疫苗的效力。
這些努力已經(jīng)足夠了嗎？“不幸的是，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。”WHO遏制結(jié)核病司的實(shí)驗(yàn)室、診斷和耐藥性研究協(xié)調(diào)員Karin Weyer說(shuō)。2013年，全球每年對(duì)結(jié)核病診斷和治療的投入將達(dá)到48億美元——不過(guò)到2015年，治療和控制結(jié)核病的資金需求將達(dá)到80億美元。2010年，WHO曾預(yù)測(cè)結(jié)核病研究資金的年需求為20億美元，但實(shí)際投入只有6億美元，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠——經(jīng)濟(jì)危機(jī)也減緩了資金投入。“我們需要也希望可以持樂(lè)觀(guān)的態(tài)度。”Weyer說(shuō)，“但是，和HIV研究投入的資金相比，我們顯得捉襟見(jiàn)肘。”
然而同時(shí)，細(xì)菌卻沒(méi)有因此停止傳播。2011年12月，孟買(mǎi)和印度的醫(yī)生報(bào)告稱(chēng)，12名完全耐藥性（TDR）結(jié)核病的病人被確診。意大利和伊朗在幾年前也有過(guò)同樣的病例。不過(guò)這次，WHO進(jìn)行了調(diào)查。2012年3月，WHO派遣的40名專(zhuān)家調(diào)查團(tuán)公布結(jié)論稱(chēng)，并沒(méi)有足夠的證據(jù)證明，TDR結(jié)核病和XDR結(jié)核病有明顯的差異。
McHugh認(rèn)同這一結(jié)論。他認(rèn)為，隨著對(duì)耐藥性疾病的研究，研究者有責(zé)任將真實(shí)情況公開(kāi)。“我認(rèn)為科學(xué)家不能只是在實(shí)驗(yàn)室癡迷地作研究并且自得其樂(lè)。我們需要將所知道的告訴人們。”
背景鏈接
結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群（簡(jiǎn)稱(chēng)結(jié)核分枝桿菌或結(jié)核菌）引起的慢性感染性疾病，可累及全身多器官系統(tǒng)，最常見(jiàn)的患病部位是肺臟，也可以累及肝、腎、腦、淋巴結(jié)等器官。主要的傳播途徑有呼吸道、消化道、皮膚和子宮，但主要是通過(guò)呼吸道。
1882年3月24日，世界著名微生物學(xué)家、德國(guó)醫(yī)學(xué)家羅伯特·科霍在德國(guó)柏林生理學(xué)會(huì)上宣布了結(jié)核菌是導(dǎo)致結(jié)核病的病原菌。1982年，在科霍發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌100周年紀(jì)念日上，國(guó)際防癆和肺病聯(lián)盟（IUATLD）宣告，每年3月24日為世界結(jié)核病日，旨在全球范圍內(nèi)動(dòng)員各級(jí)政府和公眾為控制結(jié)核病而努力。
近年來(lái)，全世界的結(jié)核病發(fā)病率有明顯的上升趨勢(shì)，目前全球有近1/3的人口感染了結(jié)核菌，其中處于發(fā)病狀態(tài)的大約有2000萬(wàn)人，每年因結(jié)核病死亡300萬(wàn)人，是其他傳染病死亡人數(shù)的總和。中國(guó)被世界衛(wèi)生組織列為全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，全國(guó)有大約5億人感染過(guò)結(jié)核菌，結(jié)核病患者約500萬(wàn)人，占全球病人總數(shù)的1/4。
世界衛(wèi)生組織于2012年10月17日發(fā)布了《2012年全球結(jié)核病報(bào)告》，報(bào)告顯示，在過(guò)去的17年里，有多達(dá)5100萬(wàn)結(jié)核病患者獲得了治療和醫(yī)療照顧，倘若沒(méi)有采取這些防治措施，這些患者中的2000萬(wàn)人恐已失去生命。不過(guò)，報(bào)告也同時(shí)指出，人類(lèi)戰(zhàn)勝這一疾病的勢(shì)頭能否得以保持目前還難以確定，全球每年還存在14億美元的研發(fā)資金缺口。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2013-01-10 第3版 國(guó)際)
本文來(lái)自：逍遙右腦記憶 http://douzifanli.com/chuzhong/377718.html
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